一分钟了解牛奶外泌体在肿瘤**中的研究进展
【产品介绍】：
在抗肿瘤药物递送领域， 相比细胞培养液来源的外泌体， 牛奶外泌体具备诸多优势，比如产量高， 成本低。 此外， 由于人类饮用牛奶的历史悠久， 牛奶外泌体的毒性和免疫原性更是可以忽略不计。
人们首次系统地证明牛奶可以作为外泌体的高生物相容性和高性价比来源， 并且牛奶外泌体作为亲水或亲脂性化学药物的载体具有巨大的潜力。 该研究利用动态光散射、 原子力显微镜、 扫描电子显微镜及透射电子显微镜等技术对牛奶外泌体进行全面系统的表征， 并对其标志蛋白以及免疫相关 miRNA 进行了分析。
体外细胞摄取、 血液半衰期以及体内分布实验的结果表明牛奶外泌体不仅可被活细胞摄取， 而且
具备一定的体内循环能力。 在对小鼠口服给予牛奶外泌体 6 h 和连续饲喂 15 天后， 小鼠
均并未产生明显的免疫反应， 初步证实了牛奶外泌体的生物安全性。 此外， 牛奶外泌体在药物缓释、 药效增强和储存稳定性上均具备优越的性能。 将负载有抗肿瘤药物醉茄素A（withaferin A， WFA） 的牛奶外泌体制剂 Exo-WFA 进行腹腔注射， 在肿瘤异种移植小鼠模型中也呈现出显著的抑制肿瘤生长能力。 更重要的是， 荷瘤小鼠在经叶酸修饰的Exo-WFA 连续口服**两个月 后， 肿瘤体积仅为对照组的五分之一。
上述结果表明， 基于牛奶外泌体的纳米载药体系可以克服化学药物口服生物利用度差以及给药量大等缺陷， 从而最大程度地减少或消除高剂量化药所带来的副作用。 此外， 经靶向配体修饰的牛奶外泌体还有助于进一步提高化学药物的利用率， 以充分发挥化学药物的抗肿瘤功能。由于口服生物利用度差， 许多药物必须静脉内给药。 除了与无菌和不便相关的问题外， 在为期 6 周的疗程中， 将牛奶来源的外泌体用于口服递送化疗药物紫杉醇（paclitaxel， PAC）， 以替代常规静脉注射。
研究发现负载 PAC 的牛奶外泌体（mExo-PAC） 粒径为 108 nm， Zeta 电位为-7 mV， 实际装载效率为 8%。 mExo-PAC 在模拟的胃肠道液体中以及在-80°C 的储存过程中均表现出优良的稳定性。 而在模拟的肿瘤微环境中， mExo-PAC 可以在 48 h 内持续进行药物释放。 更重要的是， 口服 mExo-PAC 对人肺肿瘤异种移植的裸鼠具有显著的肿瘤生长抑制作用， 最大抑制率可达 60%。 此外， 与静脉注射 PAC **相比， 口服 mExo-PAC 所引发的系统毒性和免疫反应显著降低。 该研
究还对牛奶外泌体进行了严格的免疫学测试， 结果显示牛奶外泌体作为跨物种的外源生物材料不会引起小鼠机体内的不良免疫反应， 这对牛奶外泌体制剂未来的临床安全性研究具有重要的借鉴意义。 对于牛奶外泌体在口服递药上的潜力，
我们对其研究表明， 胃肠道的吸收是通过新生儿 Fc 受体发生的， 并且牛奶外泌体是作为完整颗粒被
肠道吸收， 有望通过配体修饰以促进其在目标组织中的滞留。随着人们对基因疗法的深入研究， 利用 siRNA 靶向并沉默促癌基因逐渐成为**肿瘤的一个有效手段。 如图 1-7 所示，通过化学手段将 siRNA 转染至叶酸功能化的牛奶外泌体， 并探究了该牛奶外泌体对 siRNA 药物的装载和运输能力。 结果显示， 该牛奶外泌体可以将 siRNA 递送至多款叶酸受体高表达的肿瘤细胞， 并显著降低了肿瘤细胞中相关靶基因的表达水平。 进一步的体内活性实验则表明， 该牛奶外泌体对小鼠体内的非小细胞肺癌 A549 异植肿瘤也具有明显的生长抑制作用。 上述结果初步证实了牛奶外泌体递送 siRNA 药物用于肿瘤**的能力。
以上研究表明， 牛奶可以成为外泌体大批量生产的天然来源， 且牛奶外泌体的生物相容性和安全性都更为优良， 是抗肿瘤药物载体的理想候选物。 与细胞培养液来源的外泌体相比， 牛奶来源的外泌体在批量生产和口服这两方面具备更为优越的性能。 然而，由于牛奶外泌体走入研究者视线时日尚短， 其研究背景不够充分， 对其更全面的认知还有待深入研究。 此外， 现有的牛奶外泌体靶向修饰方法过于单一， 更多的策略仍需进一步实验探索。
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