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同位素标记在药物体内作用机制研究

采用放射性同位素标记示踪是药物研发中体内行为研究的重要手段。对于作用机制尚不明确或需要验证的药物，可尝试通过同位素标记技术监测体内作用，并依照体内分布过程及下游蛋白表达水平确证药物作用机制，进而更好地指导药物的开发利用。腺苷（adenosine）作为多功能的内源性核苷具有显著的神经保护作用，但其在临床应用中受限于极快的体内代谢。将腺苷共价连接到角鲨烯（squalenoyl）脂质，合成了具有纳米结构的角鲨烯-腺苷（SQAd），该药物在脑缺血和脊髓损伤的临床前模型中均表现出显著的药理活性。采用SQ-[3H]-Ad及[14C]-SQAd分别作为腺苷及角鲨烯的示踪剂研究其血浆及组织分布，并结合HPLC确证了药物代谢谱。结果显示，相比于未修饰腺苷，SQAd在静脉注射后显著分布于小鼠肝脏及脾脏，并可向血液循环持续释放腺苷长达1h，显著改善腺苷与神经血管内皮细胞的相互作用。SQAd的代谢途径很好地解释了其用于脑缺血和脊髓损伤的**效果。

采用115I及116I标记中药益糖康**后的糖尿病大鼠样品蛋白，并采用超高效液相色谱-四级杆/静电场轨道阱高分辨质谱（UHPLC-Qexactive）进行分离分析，得到给药组与空白组的蛋白差异表达谱。由此推断出中药益糖康可通过修复体内蛋白合成过程来降低血糖，改善机体糖脂代谢，从而达到**糖尿病的药效。放射性同位素标记的相对及绝对定量技术（iTRAQ）是适用于蛋白多肽药物定量的多样本体外标记新技术。霍亚妮等采用iTRAQ研究金雀异黄酮作用后的肝纤维化大鼠模型的肝部蛋白表达，通过筛选585个蛋白的表达水平发现，金雀异黄酮可通过调节肝组织中CYP4A2、Apoa1等关键蛋白达到抑制肝纤维化的效果。iTRAQ由于其多样本精准定量的特点，还可以作为蛋白质相互作用、药物作用靶点及通路研究的重要工具，并为药物体内作用机制研究提供依据。

贝伐单抗（bevacizumab）是靶向血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，Desar等在VEGF靶向药物索拉菲尼（sorafenib）的临床研究中同时采用111In标记的贝伐珠单抗，结果显示随着药物的**，肿瘤组织对贝伐珠单抗的摄取量显著减小。Desar等认为111In标记的贝伐单抗可作为靶向药物的靶向分子显像剂，用于监测药物的体内作用。Heskamp等同样发现贝伐单抗**会使肿瘤组织对111In标记西妥昔单抗（cetuximab）的吸收降低约40%。但靶向**会改变靶点分子表达，可能会影响肿瘤部位的同位素标记药物的摄入，因此该理论仍需进一步证明。如Terry等发现靶向αvβ3的贝伐单抗并没有改变肿瘤组织对相同靶点的同位素标记RGD序列多肽的摄入量。