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“点击化学”在中药活性成分靶点鉴定中的优势及方法
发布时间:2021-04-09     作者:axc   分享到:

“点击化学”在中药活性成分靶点鉴定中的优势及方法

近年来,基于在结构新颖性、功能多样性以及生物相容性等方面具有的明显优势,源于中药活性成分的药物已在临床应用于各类疾病,如免疫性疾病、心血管疾病和恶性肿瘤等,在新药研发及临床用药中占据重要地位[2]。其中中药活性成分的靶点研究是重要环节。中药活性分子与细胞内靶标相互作用,是其发挥功效的基础,明确其体内作用靶点,有助于药理机制的阐明及毒副作用的尽早发现,进而指导药物化学工作者在分子结构上进行针对性的优化改造,有利于提高药物的安全性及有效性,推动中药的国际化与现代化。本文主要综述了近年来点击化学(click chemistry)在中药活性成分靶点鉴定应用方面的研究进展。

1.“点击化学”在中药活性成分靶点鉴定中的优势

截至目前,小分子亲和色谱(small molecule affinity chromatography)技术及基于活性蛋白质组分析(activity-based protein profiling,ABPP)技术是应用最为广泛的中药活性成分及其他天然产物靶点鉴定中的常用策略。“

靶点钩钓”技术是基于小分子亲和色谱法的常用方法,是指基于药物分子可与蛋白质发生共价结合的原理,将药物分子通过化学反应连接到生物相容的惰性树脂(磁珠或琼脂糖凝胶)上,基于该树脂来钓取能与药物分子发生相互作用的蛋白质,最后经凝胶电泳分离纯化,高分辨质谱分析,进而确定该药物分子的靶蛋白。利用该技术,一系列中药活性成分的靶点被成功鉴定,例如,Tu课题组分别构建了苏木酮A探针[10]及野菊花内酯探针[11],依次鉴定出苏木酮A的作用靶点为肌苷5-磷酸脱氢酶2(IMPDH2),菊花内酯发挥抗炎作用的靶点蛋白为热休克蛋白70(HSP70),从靶点源头上揭示了中药活性成分的作用机制。

“靶点钩钓”策略是一种可操作性非常强的靶点鉴定技术,有力推动了中药药理机制的阐明,加快了中药现代化进程。该策略使用过程中如需引入位阻较大的亲和标签,则可能导致化合物的活性降低甚至丧失。随着生物正交化学反应的发展,由Sharpless于2001年提出的铜催化的叠氮-炔点击反应(click reaction)使这一问题得到了有效缓解,成为近年来应用最为广泛、研究最为热门的基于活性蛋白质组分析的靶点鉴定策略之一。

点击化学又称“链接化学”或“动态组合化学”,旨在通过小单元的拼接,来快速、可靠地完成各种类型分子的化学合成。该反应尤其强调开辟以碳-杂原子键(C-X-C)合成为基础的组合化学新方法,其代表反应为铜催化的叠氮-炔基的环加成反应。点击化学反应有如下优点:

(1)可在细胞内发生,利于原位直接找到药物作用靶点;

(2)合成反应快速、副产物对细胞无毒害;

(3)操作简单、条件温和、对水与氧等环境不敏感。科学家们通过有机合成的方式在活性分子上引入炔烃等生物正交基团,在不影响其药理活性的前提下合成得到功能化衍生物,随后将该功能化衍生物与细胞共孵育,使其与靶标蛋白结合,最后利用点击反应再将叠氮修饰的报告基团(生物素或荧光)连接到探针-靶标蛋白复合物上,进而对靶标进行检测、富集和鉴定(图1)。

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 2.基于点击化学进行靶点鉴定的具体步骤与方法

采用点击化学的方式进行靶点鉴定,通常需要3个步骤,具体包括:

(1)小分子探针的设计与合成,随后将该探针与细胞共孵育后实现与靶蛋白的特定位点发生共价结合;

(2)通过点击化学反应,将已与靶蛋白发生共价结合的分子探针与报告基团相连(图2);

(3)对所识别的靶标进行纯化、富集和鉴定。

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温馨提示:西安齐岳生物科技有限公司供应的产品仅用于科研,不能用于其他用途axc




【公司简介】:

德尔塔(Delta) 是西安齐岳生物科技有限公司旗下品牌,德尔塔(Delta) 目前经营的产品主要有合成磷脂,PEG衍生物,嵌段共聚物,纳米金,磁性纳米颗粒,介孔二氧化硅,活性荧光染料,荧光量子点,点击化学和大环配体等等,这些产品在国内给数百家高校实验室和数十家中科研研究所及药厂长期供应,德尔塔(Delta) 成立之初以代理国外进口品牌的为主,产品主要涉及磷脂、PEG衍生物等产品,随着公司的发展和扩大,公司更注重自主品牌的建立和高附加值的高端产品研发并且注册了自己品牌商标,在未来3-5年公司预计将建立一个综合型的大型实验室,该实验室不仅提供全方面的纳米靶向药物科研产品及定制外包服务,还将承接其他研究领域的科研产品和定制外包服务,预计该实验室还将与国内数十家大型药厂进行前期药物研发的科研合作,为药厂提供科研产品及技术服务,在研发阶段协助药厂开发抗肿瘤新药,一旦新药开发成功,在研发阶段积累的高端辅料产品和研发经验将支持我们建立一条药用辅料生产线给该肿瘤新药长期提供高端药用辅料。在高校和研究所科研领域上面公司不但要抢占国内市场还要开拓国际市场,国际业务以在2018年初开始启动,部分产品已远销欧美大陆,计划在未来3年-5年公司的拳头产品要抢占大量的国际市场,使得德尔塔(Delta) 品牌发展成一个国际品牌。

 

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【温馨提示】:

德尔塔(Delta)供应的产品仅用于科研,不能用于人体治疗、药物开发、和其他商业用途,如有购买方或第三方采购我公司的产品用于治疗、药物开发或商业用途,购买方或第三方将承担所有法律责任,我公司也将追究其法律责任。以上产品均可定购。


【运输说明】:


极低温产品:极低温产品运输过程中加装干冰运输。

低温产品:低温产品运输过程中加装冰袋运输。

常温产品:常温产品运输过程中无需加冰或者特殊包装。


【目前合作的部分科研单位】:

重庆医科大学,西南大学,第三军医大学,西南交通大学,重庆大坪医院,四川大学,华西医院,电子科技大学,哈尔滨工业大学,吉林大学,长春应化所,沈阳药科大学,中国海洋大学,北京大学,清华大学,北京理工大学,北京师范大学,北京中医药大学,中国农业大学,北京市肿瘤防治研究所,北京军事医学科学院,中国科学院动物研究所,中国科学院化学研究所,第四军医大学,西安交通大学,湖南大学,中南大学,武汉大学,武汉协和医院,华中科技大学,中山大学,广东药科大学,深圳大学,华南理工大学,中国科研学院先进技术研究院,厦门大学,福州大学,浙江大学,南京大学,南京医科大学,东南大学,中国药科大学,苏州大学,山东大学,山东师范大学,上海交通大学,华东理工大学,复旦大学,郑州大学,河南烟草局,宁夏医科大学,新疆大学,中国人民大学,中国科学院苏州纳米研究所,国家纳米科学中心,武汉病毒研究所,中国科学院过程工程研究所,江苏省原子医学研究所,中国科学院宁波材料技术与工程研究所,中国科学院上海硅酸盐研究所,中国医学科学院生物医学工程研究所等等

 

【目前合作过的药厂】:

石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司,西安力邦制药有限公司,上海药明康德新药开发有限公司,安徽省国平药业有限公司,苏州亚盛药业有限公司,兆科药业(合肥)有限公司,南京绿叶制药有限公司,山东绿叶制药有限公司,大冢(上海)药物研究开发有限公司,国药集团化学试剂有限公司,长春金赛药业有限责任公司,成都苑东药业有限公司,浙江海正药业等。


【地  址】:陕西省西安市雁塔区含光南路与丁白路交叉口美苑楼尚20F

【联  系】:张经理

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