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超顺磁氧化物纳米颗粒基于磁感应热的生物医学应用
发布时间:2021-04-02     作者:wyf   分享到:

 超顺磁氧化物纳米颗粒基于磁感应热的生物医学应用

基于磁感应热的生物医学应用

肿瘤磁热疗

磁热疗(MTT)是一种新型的抗肿瘤物理治疗方法。它利用磁性纳米颗粒在交变磁场作用下产热效应以及肿瘤细胞比正常细胞热耐受性差的特性,将磁性纳米颗粒注入到肿瘤部位,然后施加交变磁场,选择性杀死肿瘤细胞。自1957 年肿瘤磁热疗概念提出,至今已发展了60 多年,特别是近10年受益于纳米材料技术的快速发展,该治疗的疗效显著提高,目前生物医用磁性纳米颗粒通常为尺寸小于20 nm 的超顺磁氧化铁纳米颗粒,然其小尺寸和弱的磁学性质导致磁热转换效率(SAR 约为250 W/g)低,通过形成软磁和硬磁的核壳结构调控K 值,使纳米颗粒的比功率损失(SLP)值得到了大幅提高。CoFe2O4@MnFe2O4的比功率损失高达2280 W/g,其值远远高于9 nm 的硬磁性材料CoFe2O4(443 W/g) 15 nm(411 W/g) 的软磁性材料[9]Noh 等发现,18 nm 立方体纳米颗粒Zn0.4Fe2.6O4 由于其表面自旋无序层占比(4%)小于球形纳米颗粒(8%),导致立方体较球形磁热转化效率更高[

近年来发展了一种新型涡旋磁畴结构的氧化铁纳米环,由于其小尺寸边界效应和特殊的结构,其磁矩在面内沿顺时针或逆时针方向呈涡旋状分布,形成磁化闭合分布的独特多畴结构。它同时拥有超顺磁氧化铁纳米颗粒的溶胶分散性又具备外场诱导的涡旋—洋葱态磁化反转导致大磁滞损耗和接近体相材料的优良磁学性能。在交变磁场作用下,其磁热转换效率较超顺磁纳米颗粒提高了一个数量级,以荷瘤小鼠为模型,磁热治疗时间从临床60 min缩短到10 min,剂量从510 mg Fe/kg 肿瘤组织减少到0.5 mg Fe/kg 肿瘤组织,证明高磁热转换效率的材料可显著改善肿瘤磁热疗技术、降低剂量和毒副作用。

 

以往研究认为,磁热疗杀死肿瘤细胞主要依赖于热效应,即肿瘤部位的宏观温度必须达到43 ℃以上才能有杀死肿瘤细胞的作用,因此宏观热效应成为预测肿瘤抑制效率和磁热疗疗效的关键指标。近期研究表明:纳米颗粒在细胞内的微观热效应可能是决定其疗效的主要原因。由纳米氧化铁介导的微观、纳米尺度热效应不仅可以调节蛋白酶活性,还可以在肿瘤乏氧微环境中显著增强活性氧(ROS),从而实现对实体肿瘤及其转移瘤的高效抑制。深入理解纳米氧化铁介导的磁热过程中产生活性氧的生物学效应,对实现精准磁治疗具有重要的意义。我们较近将纳米氧化铁的磁感应热效应和其诱导活性氧相关的免疫效应相结合,提出了一种新型的磁热动力疗法(MTD),该疗法突破传统磁热疗的局限性,有效抑制肿瘤生长[42]。先,通过纳米氧化石墨烯片(GO)偶联的涡旋磁氧化铁(FVIOs),形成FVIOs-GO纳米复合物。该纳米材料在交变磁场刺激下,能够增强磁热转化效率,促进活性氧产生。体外和体内实验结果均表明,在乏氧肿瘤微环境和生理可耐受温度(~40 )的条件下,磁热增强的活性氧引发了显著的免疫响应(6);该复合物的磁热动力学疗法可导致83%4T1 乳腺癌细胞表面暴露钙网蛋白,直接促进巨噬细胞极化到促炎M1 表型,并增加肿瘤浸润T 淋巴细胞。进一步,4T1 皮下乳腺肿瘤模型的静脉给药抗肿瘤实验结果说明,在热效应和活性氧相关免疫效应的双重作用下,该疗法以低剂量(3 mg/kg)和较少的交变磁场暴露时间(2 次,单次10 min)即可有效抑制肿瘤生长,而传统的磁热疗需要在618 mg/kg 的剂量下进行48 次交变磁场处理才可达到类似疗效。磁热动力学疗法的提出不仅促进了传统肿瘤磁热疗的发展,克服了其仅依赖于热效应的不足,而且深化了对纳米氧化铁介导的肿瘤磁热疗机制的理解;通过联合活性氧介导的免疫效应,不仅显著提高抗肿瘤疗效,还为将来精准、高效的纳米磁治疗提供了新的思路。

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 FVIO-GO介导的磁热动力学治疗机制

磁热联合治疗

磁热疗不仅能够通过诱导产热杀死肿瘤细胞,还可作为临床肿瘤放、化疗的辅助疗法,以及协同增效肿瘤光热/光动力治疗、免疫治疗。磁性颗粒负载药物分子不仅可以改善化疗药物的毒副作用,还可在交变磁场下实现药物的磁热可控释放并提高化疗疗效。例如,Ren 等开发了一种将化疗药物道诺霉素(DNR)P-糖蛋白抑制剂5-溴粉防己碱(5-BrTet)与磁性纳米颗粒复合的纳米药物(Fe3O4-MNPs-DNR-5-BrTet),有效抑制裸鼠白血病异种肿瘤生长,并且导致P-糖蛋白的表达量明显下调。磁感应热在放疗增敏过程中也可发挥重要的作用,物理热效应可通过干扰受损伤肿瘤DNA的修复,增强放疗对肿瘤细胞和血管的损伤。通过设计一种具有高热转换效率的钆掺杂氧化铁纳米颗粒,发现热疗通过降低乏氧细胞(具有放疗抗性)的比例和诱导肿瘤特异性局部血管破裂及坏死,能够实现放疗增效。另外,磁热疗与光热疗的结合可提供累积的热效应,实现1 + 1> 2 的协同抗肿瘤效应,例如,Ma等制备了Fe3O4-Pd 纳米颗粒,在中频磁场和近红外光辐照下,可同时实现“磁热+光热”协同增强效应,并增强了活性氧产生。4T1 原位乳腺肿瘤模型实验结果表明,基于该纳米颗粒的增强热转化效率和ROS可有效抑制肿瘤生长。磁热疗还可与免疫检查点治疗有效协同,通过激活抗肿瘤免疫应答,增强远处肿瘤的CD8+细胞毒性T淋巴细胞的浸润,使得4T1 三阴乳腺癌细胞对PD-L1 检查点阻断治疗敏化,增加免疫疗法获益人群;该联合治疗也可同时改变肿瘤免疫抑制微环境,如显著下调髓源性抑制细胞(MDSCs),抑制肿瘤转移并改善预后

 

 其他生物医学应用

纳米材料介导的磁感应热不仅可以进行肿瘤治疗,还被应用于热刺激的药物释放、脑部神经调控和生物组织冷冻复苏等方面。例如,Hu等报道了一种核/壳结构纳米载体,载药二氧化硅核被单晶氧化铁壳包裹,氧化铁外壳可以防止药物扩散泄漏,当该纳米载体受到高频交变磁场作用时,薄氧化铁壳的边缘区域出现纳米尺度裂纹,进而实现磁热驱动的药物分子可控释放利用氧化铁纳米颗粒在交变磁场中的磁热效应,激活神经元的热敏辣椒素受体TRPV1,诱发神经元的钙离子内流,进而实现对小鼠腹侧被盖脑区和投射脑区神经元亚群兴奋性的远程、无线磁热可控调节。此外,研究还发现磁热效应在生物组织冷冻复苏中,可以满足组织或器官解冻时快速升温、均匀加热的要求。例如,Manuchehrabadi等将二氧化硅包覆的氧化铁纳米颗粒分散于生物组织冷冻液中,施加交变磁场,能够实现冷冻液快速升温(速率约为100200 /min)和生物组织均匀、安全的加热解冻复苏

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