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常见小分子药物的聚乙二醇修饰位点(氨基、羧基、疏基、二硫键、糖基)
发布时间:2021-03-30     作者:axc   分享到:

鉴于PEG修饰对药物性质产生的巨大影响,PEG修饰成为药物研发以及已上市药物药效改善的重要途径。那么,如何进行PEG修饰则成为重中之重。

首先,需要选择合适的PEG来进行分子修饰。对修饰剂的选择主要考虑以下5个方面:

(1)PEG相对分子质量(Mr)的选择要综合考虑生物活性和药代动力学两方面的因素。应用过大的PEG修饰蛋白药物会导致药物丧失绝大部分的生物活性。而使用低Mr (<20000)的PEG修饰蛋白药物,修饰后的蛋白药物较原型药物在生物活性和药代动力学性质上没有本质改变,所以,一般选择在40000- 60000范围内的PEG作为修饰。

(2)修饰位点的选择要根据蛋白质构效关系分析,选择不与受体结合的蛋白质表面残基作为修饰位点,这样修饰后的蛋白质能够保留较高的生物活性。常用的修饰位点有氨基修饰、羧基修饰和巯基修饰;

(3)PEG修饰剂与氨基酸反应的特异性依赖于修饰剂的化学性质与修饰位点的选择。目前常见修饰剂见表1;

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(4)PEG修饰剂的水解稳定性和反应活性取决于活化基团的稳定性和修饰反应的条件控制,特别是pH的控制。一般来说,PEG修饰剂的反应活性高,则其稳定性就差,容易水解;

(5)PEG修饰后的蛋白活性、毒性和抗原性与PEG的大小和修饰类型有关。一般随着PEG 的Mr的增大,蛋白的活性损失也逐渐增加,另外不同的PEG修饰剂对蛋白的生物活性影响不同。


最后,选择合适的蛋白质氨基酸残基位点或小分子药物位点进行定点修饰。用活化后的PEG对合适的蛋白质氨基酸残基进行定点修饰,从而改善天然蛋白质的疗效。蛋白药物PEG修饰技术中最大的问题就是无法实现定点修饰,修饰产物不均一,给分离纯化带来很大难度,也很大程度上阻碍了临床应用。根据蛋白质的氨基酸性质和PEG衍生物的特点,科研人员在用PEG进行修饰时,根据蛋白质的构效关系进行分析,选择不与受体结合的蛋白质表面残基作为修饰位点,这样修饰后的蛋白药物除具有PEG修饰所带来的优良性质外依然具有较高的生物活性。目前,已上市药物中常见的修饰位点有氨基、羧基、疏基、二硫键、糖基以及非极性氨基酸某些特定位点的修饰。

(1)定点修饰氨基

蛋白质分子表面的氨基有较高的亲核反应活性, 因而是蛋白质化学修饰中最常被修饰的基团。姚文兵等人以不同浓度的PEG修饰后的人干扰素α-2b和人干扰素α-2b对人肝癌细胞(SMMC-7721)、人红白血病细胞(K562)、人宫颈癌细胞(HeLa)、人鼻咽癌细胞(KB) 和人胃癌细胞(BGC)的生长产生的抑制作用进行比较, 发现PEG修饰后的人干扰素的抗肿瘤细胞增殖作用优于修饰前。

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(2)定点修饰羧基

有一些蛋白的N端对其生物活性起着重要作用,如果在N端实施PEG修饰则会使蛋白的生物活性丧失,因此将PEG修饰的位点转移至C端则是一种有效的修饰策略。齐岳自主研发的长效GLP-1受体激动剂-聚乙二醇洛塞那肽则是在艾塞那肽的基础上,对其末端氨基酸的羧基进行PEG修饰,延长药物半衰期,最终实现一周一次皮下注射给药即可平稳有效控制血糖水平。成为国内首个自主研发的长效GLP-1受体激动剂。

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(3)定点修饰疏基

目前,可用于疏基修饰的mPEGs包括mPEG-马来酰亚胺、mPEG-邻吡啶-二硫醚、mPEG-乙烯基砜以及mPEG-碘乙酰胺等。Goodson等人通过重组技术把Cys残基引入白介素(rIL-2)的非活性单糖基化位点, 采用马来酰亚胺活化的PEG (PEG-maleimide)对其进行修饰, 反应方程式如下图所示.结果表明, PEG-Cys-rIL-2 与rIL-2具有几乎相同的生物活性, 而前者在体循环中的滞留时间是后者的4倍。此外,新上市的A型血友病新药BAY94-9027也是通过用PEG修饰引入蛋白中的疏基从而发挥药效。

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(4) 定点修饰二硫键

目前,已上市药物中的赛妥珠单抗便是通过PEG定点修饰抗原结合区的二硫键延长半衰期,从而发挥更持久药效。Khalili 等合成了PEG-双砜试剂,能特异性地将二硫键末梢定位到 Fab 的结合区,其与赛妥珠单抗的结合延长了赛妥珠单抗血浆消除半衰期,该药批准的适应症为克罗恩病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎和强直性脊柱炎。

齐岳生物拥有种类齐全的PEG衍生物,包括:NHS-PEG,马来酰亚胺PEG,巯基PEG,氨基PEG,叠氮PEGDSPE PEG,荧光PEG等。为全世界数以百万计的客户提供产品与服务。修饰性PEG可应用于药物输送、医疗设备改造和诊断分析等领域。Nanocs提供从磷脂PEGs到荧光PEGs的多种选择,种类齐全,产品线丰富。

PEG聚乙二醇衍生物定制产品目录:

聚乙二醇修饰壳聚糖包载吉西他滨靶向纳米粒(GEM-CHI-PEG)

PEG改性角蛋白膜

PEG改性聚砜膜

PEG积雪草酸脂质纳米粒

PEG修饰CdTe量子点

聚乙二醇修饰硫化铜中空纳米球(PEG-CuS)

聚乙二醇修饰氧化铁纳米颗粒(PEG-FeO)

PEG修饰pGLP-2

PEG修饰YF3微米晶

聚乙二醇修饰重组人干扰素ω

聚乙二醇修饰白藜芦醇脂质体

PEG修饰大蒜素长循环脂质体(PEG-DATS-LCL)

PEG修饰聚苯乙烯微球

聚乙二醇修饰胆固醇(PEG-Chol)

聚乙二醇修饰金纳米粒子负载石墨烯(GO@Au-PEG)

聚乙二醇修饰辣根过氧化物酶(PEG-HRP)

聚乙二醇修饰腺病毒-阴离子脂质体复合物(PPC-AL-Ad5)

PEG修饰长春瑞滨脂质体(PEG-VRB)

聚乙二醇修饰多肽(PEG-RGD)

聚乙二醇修饰二硫化钼纳米粒子(PEG-MoS₂)

PEG修饰二氧化硅包覆Fe3O4-DOX偶联物

聚乙二醇修饰二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)

PEG修饰核糖核酸酶A

聚乙二醇修饰黑磷量子点(PEG-BPQDs)

PEG修饰黑芸豆蛋白

PEG修饰黄芩苷脂质纳米粒

PEG修饰棘白菌素类抗真菌药物

PEG修饰姜黄素脂质纳米粒

聚乙二醇修饰介孔二氧化钛(PEG-Ti02)

聚乙二醇修饰介孔硅纳米粒负载葛根素(PUE@PEG-MSNs)

PEG修饰抗肿瘤多肽HM-3

PEG修饰蓝藻抗病毒蛋白N(PEG-LCVN)

聚乙二醇修饰麦冬多糖(PEG-ORP)

PEG修饰镍钴层状双氢氧化物微球

聚乙二醇修饰牛血红蛋白(PEG-BSA)

聚乙二醇修饰二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG)

聚乙二醇修饰氢化大豆磷脂(PEG-HSPE)

聚乙二醇(PEG)修饰鼠抗人CD3单克隆抗体

PEG修饰各种水溶性量子点荧光探针

PEG修饰水蛭素

PEG修饰索拉菲尼脂质体

PEG修饰盐酸吉西他滨脂质体

PEG修饰蚓激酶脂质体

PEG修饰长春瑞滨

PEG修饰蟾毒灵脂质体

聚乙二醇修饰藻蓝蛋白亚基脂质体(PEG-PCS-lip)

PEG修饰重组腺病毒PLGA超声造影剂

聚乙二醇修饰猪胰高血糖素样肽-2(PEG-pGLP-2)

聚乙二醇修饰紫杉醇脂质体(PEG-PTX)

聚乙二醇修饰胰高血糖素样肽1类似物

PEG聚乙二醇修饰普鲁士蓝纳米颗粒

聚乙二醇修饰的多西他赛长循环脂质体

聚乙二醇修饰大蒜素长循环脂质体 (PEG-DATS-LCL)

TPP@PEG-Ce6复合材料

MSNs-SS-PEG 聚乙二醇修饰介孔二氧化硅

聚乙二醇-阿霉素前药(mPEG-Hyd-DOX)

MA-PEG-COOH 甲基丙烯酸酯-聚乙二醇-羧基

Insulin-SS-PEG聚乙二醇修饰胰岛素

ICG-PEG-DMPE 吲哚菁绿-聚乙二醇-二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺

HSA-PEG 人血清白蛋白修饰聚乙二醇

GNR-PEG-COOH 纳米金棒-聚乙二醇-羧基

聚乙二醇修饰金纳米粒子(PEG-AuNP)

Glucose-PEG-SH 葡萄糖-聚乙二醇-炔基

Glucose-PEG-FITC 葡萄糖-聚乙二醇-荧光素

PLGA-PEG 聚乙二醇修饰聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物

偶氮苯-聚乙二醇-醛基乙醛azobenzene-PEG-CHO

偶氮苯-聚乙二醇-生物素azobenzene-PEG-Biotin

偶氮苯-聚乙二醇-炔基azobenzene-PEG-SH

偶氮苯-聚乙二醇-叠氮azobenzene-PEG-N3

PEG-ASP@SE|天冬氨酸-聚乙二醇修饰纳米硒

聚乙二醇修饰齐墩果酸脂质体(PEG-OALip)

PEG-PLL-PLGA 聚乙二醇-聚赖氨酸-聚乳酸羟基乙酸

DSPE-PEG-YIGSR多肽-聚乙二醇-磷脂耦合

肿瘤血管靶向肽GX1的PEG修饰

RGD-MOS2多肽修饰二硫化钼纳米片复合材料

PEG聚乙二醇修饰的抗粘附多肽YIGSR

树枝状高分子-多肽PAMAM-PEG-Angiopep

GSH谷胱甘肽修饰空心纳米金球(GSH@HGNs)

Coverslips, PEG acid coated;PEG酸涂层盖玻片

Coverslips, PEG amine coated;氨基peg涂层盖玻片

β-环糊精衍生物/聚乙二醇载药磁性纳米颗粒

MPEG-β-CD聚乙二醇修饰环糊精

PEG-TPE-PEI正电荷聚集诱导放光材料

聚乙二醇修饰的稀土上转换发光纳米材料UCNP-PEG

聚二甲基硅氧烷/聚偏氟乙烯(PDMS/PVDF)复合膜

聚丙烯/聚偏氟乙烯共混复合材料(PP-PVDF)

聚丙烯/聚偏氟乙烯共混复合材料(PP-PVDF)

氟乙烯共混膜(PVDF-PDMS)

多肽Tat-聚乙二醇修饰明胶-硅氧烷纳米粒

聚乙二醇修饰柔红霉素脂质体(PEG-DNR)

聚乙二醇(PEG)修饰水蛭素

丙烯腈-衣康酸共聚物接枝聚乙二醇

聚乙二醇修饰埃坡霉素B(PEG-EPOB)

聚乙二醇修饰蓖麻毒蛋白A链(PEG-RTA)

聚乙二醇修饰5-氟尿嘧啶白蛋白微球

聚乙二醇修饰单棕榈酰磷脂酰胆碱(PEG-MPPC)

聚乙二醇修饰冬凌草甲素纳米脂质体(PEG-ORI)

聚乙二醇修饰多壁碳纳米管(PEG-MWNT)

聚乙二醇修饰钙黄绿素脂质体

聚乙二醇修饰海葵神经毒素(mPEG-rhk2a)

聚乙二醇修饰纳米二氧化锡

聚乙二醇修饰鸟氨酸/半胱氨酸共聚物

聚乙二醇修饰牛胰核糖核酸酶

聚乙二醇修饰齐墩果酸脂质体(PEG-OALip)

聚乙二醇修饰维生素E柔性脂质体

聚乙二醇修饰玉米黄色素纳米脂质体

温馨提示:西安齐岳生物科技有限公司供应的产品仅用于科研,不能用于其他用途


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