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TAF/TDF对丙型肝炎病毒非结构蛋白5A反式激活蛋白9基因敲除小鼠肝纤维化及肝脏炎症的治疗作用
发布时间:2021-03-24     作者:zzj   分享到:

通过长期在小鼠腹膜内注射玉米油或四氯化碳建立肝纤维化动物模型,分别给予TAF 4.5 mg/kg·天)或TDF 50 mg/kg·天)处理。其次,体外实验检测了TAF/TDF对肝星状细胞(LX-2细胞)分化、激活、增殖的影响。在TAF/TDF处理后的小鼠肝脏及LX-2细胞中检测NS5ATP9表达水平以及TGFβ1/Smad3NF-κB/NLRP3炎性小体信号通路的活性。最后,体内、外实验中,分别基因敲除或基因沉默NS5ATP9后检测纤维化相关基因表达水平。

1.TAF/TDF在小鼠体内显著抑制四氯化碳诱导的肝纤维化

动物实验显示,TAF/TDF显著抑制四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化及肝脏炎性反应,同时体外研究发现TAF/TDF可以调节肝星状细胞分化、激活、增殖:TAF/TDF显著下调细胞外基质沉积相关基因的表达水平,并改善Ishak评分系统评估的肝纤维化严重程度(图1)。

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1. 基于Ishak评分系统评估的纤维化评分和分级(n=7)

注:*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001

2.TAF/TDF在体内外均抑制TGFβ1/ Smad3NF-κB/ NLRP3炎性小体信号通路的活性

TGFβ1/Smad3信号通路是目前已知的关键的肝纤维化驱动因素[3]NLRP3炎性小体能够激活NF-κB信号通路,导致肝星状细胞激活、胶原沉积、凋亡蛋白酶1和白细胞介素1β释放[4-6]

四氯化碳诱导的肝纤维化中,TGFβ1/Smad3NF-κB信号通路被激活,而TAF/TDF治疗使其活性显著降低;TAF/TDF降低四氯化碳诱导的肝纤维化中升高的NLRP3、凋亡蛋白酶1和白细胞介素1β水平(图2),且TAF/TDF显著抑制LPS激活的NLRP3炎性小体和肝星状细胞;TAF/TDF促使TGFβ1激活的肝星状细胞转化为静息状态(合成蛋白及mRNA水平降低),并促进肝星状细胞凋亡、抑制其增生。

综上,TAFTDF通过TGFβ1/Smad3NF-κB/NLRP3炎症小体两条平行信号通路影响肝纤维化的进程;同时,因为NF-κB信号通路在TGFβ1/Smad3激活后会自发激活,所以推测两条信号通路之间也存在相互调节。

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2. Western Blot及PT-qPCR分析显示的小鼠肝脏内NLRP3表达水平   注:*P<0.05

3.TAF/TDF通过NS5ATP9在体内外减轻肝纤维化

丙型肝炎病毒非结构蛋白5A反式激活蛋白9NS5ATP9)被发现能够抑制肝星状细胞的增生并促进其凋亡[7]NS5ATP9缺陷显著增加细胞外基质沉积并加重肝脏损害;TAF/TDF在体内外均上调NS5ATP9的表达(图3)。NS5ATP9过表达显著抑制TGFβ1/ Smad3NF-κB信号通路,而沉默NS5ATP9使这些信号通路的活性显著增强;因此NS5ATP9通过TGFβ1/ Smad3NF-κB/ NLRP3炎性小体信号通路抑制肝纤维化。体内外基因敲除或基因沉默NS5ATP9均降低TAF/TDF治疗效果。

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TAF/TDF通过上调NS5ATP9表达,调控TGFβ1/Smad3NF-κB/NLRP3炎性小体信号通路,从而阻止肝纤维化的进展并促进其逆转。TAF/TDF可调控肝星状细胞分化、激活、增殖。该研究结果提供了TAF/TDF可能具有抗肝纤维化作用的证据。


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zzj 2021.3.24

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