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烯烃的不对称膦氢化及手性配体的合成过程(图文说明)
发布时间:2021-02-02     作者:wyf   分享到:

烯烃的不对称膦氢化及手性配体的合成与应用

有机磷化合物在有机小分子催化、不对称金属催化、有机合成、生化医药及新材料研究等方面都有广泛的应用,尤其在不对称催化反应中,手性配体起着核心的重要作用。

对不饱和烯烃化合物的加成反应有三种主要类型:

1) 膦酸二酯(RO)2P(O)的加成(hydrophosphonylation);

2) 二取代氧膦(R2P(O)H)加成(hydrophosphinylation);

3) 膦氢化合物加成。

在这三个类别中,不对称膦氢化加成是产生手性叔膦的直接方法。烯烃的膦氢化加成反应不仅100%的原子经济性,而且可以直接有效的构建光学活性膦化合物。含碳、杂原子(如氮、硫、硼、硅)亲核试剂与烯烃化合物的不对称加成反应近年来发展速。相比而言,磷亲核试剂却较少应用于金属催化的不对称加成反应中, 主要原因之一是磷亲核试剂对加成反应中常用的过渡金属催化剂有较强的配位能力, 容易使催化剂失活,同时,产物本身也是配体,会影响反应的进行。

不对称催化的膦氢化发展相对缓慢,2000年开创性的报道了PtMe-Duphos)催化的二取代膦氢与丙烯腈和丙烯酸酯的不对称加成反应,虽然高的对映选择性只有27%.2004年,报道了Ni(Pigiphos)催化的二取代膦氢对α-甲基丙烯腈的加成,高的对映选择性可以达到94% ee,但反应的底物仅限于α-甲基丙烯腈。报道了手性PCP-钳形钯配合物和手性环钯催化剂催化的缺电子烯酮的膦氢化反应。紧随其后,一系列钯催化的二芳基膦与α,β-不饱和羰基化合物的共轭加成的反应开始报道。虽然缺电子双键的不对称膦氢化已经实现了良好的立体选择性,但是涉及到非极性活化的C= C键底物仍然没有报道,主要原因是相对于易电子活化的烯烃,简单/非极性烯烃的反应更加惰性。

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在苯并杂原子降冰片烯类化合物的不对称开环及加成反应有一系列研究报道,都能够实现优异的收率和手性控制。杂双环二烯作为一类非吸电子基团活化的烯烃,具有特殊反应性能。

同时我们选择对杂双环二烯的膦氢化,是考虑到所获得的产物作为新型手性膦配体会具有以下优势,杂环二烯的刚性骨架产生的角度应力,以及杂环二烯烃桥上的杂原子可为过渡金属提供额外的配位点。这些特点形成的手性双齿配体,在后续不对称催化反应中实现了高水平的手性诱导(钌催化的醛的不对称芳基化反应)。该模块方法通过底物变化就可以直接获得众多数量不同取代基的膦配体,并且容易进一步衍生化。

所得的该配体骨架还可以和其他优势配体骨架对接组装,进一步形成新的配体,是一个可持续性发展的课题。这种一步直接构建高光学纯配体的方法,为工业应用提供了潜力(10g级反应,依然保持91%收率,>99%ee)。

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催化反应

选用氮杂苯并降冰片烯和二苯基膦氢作为模板进行研究。经过大量的筛选和优化,确定Pd(OAc)2是理想的金属前体,发现烷基取代的双膦配体与金属具有更好的络合,可实现良好的对映选择性控制(可以克服产物自催化导致的反应ee值下降)。同时发现加入Fe(OAc)2,可以有效的抑制氢化开环的副产物,以及提升少量的对映选择性。对溶剂温度等因素进行筛选,确定优条件,在温度70℃下反应6h,可获得97%收率和99% ee

不同取代基底物在该反应中都表现良好,得到一些列Azaphos产物。二芳基膦上的基团对ee有一定的影响(强吸电子CF3基团的二芳基膦,ee降至87%),但氮杂苯并降冰片烯的底物变化都能保持优异的手性控制(98-99ee)。氮杂苯并降冰片烯中氮原子上的取代基团会影响产物收率,当使用Ts代替Boc时,ee值仍然保持99% ee,收率降低至68%。

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受氮杂苯并降冰片烯不对称膦氢化的反应的鼓舞,同时也研究了氧杂苯并降冰片烯底物。Pd(OAc)2(R,R)-QuinoxP组成的优催化体系也展现出了很好的活性和手性控制及良好的底物适用性。我们也进行克级反应,仍然表现出良好的收率和对映选择性(86% yield90% ee)。虽然与Azaphos系列的产物相比,氧杂苯并降冰片烯产物的对映选择性略低,但的产物很容易的重结晶,继而将ee提高到> 99%,得到光学纯的产物Oxaphos可直接作为配体使用。

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单膦手性配体    

(2S,2'S,3S,3'S)-2,2'-dibenzyl-3,3'-di-tert-butyl-2,2',3,3'-tetrahydro-4,4'-bibenzo[d][1,3]oxaphosphole    

(2R,2'R,3R,3'R)-2,2'-dibenzyl-3,3'-di-tert-butyl-2,2',3,3'-tetrahydro-4,4'-bibenzo[d][1,3]oxaphosphole    

2-((2S,3S)-3-(tert-butyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphol-2-yl)pyridine    

2-((2R,3R)-3-(tert-butyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphol-2-yl)pyridine    

(2R,2'R,3R,3'R)-3,3'-di-tert-butyl-2,2'-di(pentan-3-yl)-2,2',3,3'-tetrahydro-4,4'-bibenzo[d][1,3]oxaphosphole    2213449-78-4    

(2S,2'S,3S,3'S)-3,3'-di-tert-butyl-2,2'-di(pentan-3-yl)-2,2',3,3'-tetrahydro-4,4'-bibenzo[d][1,3]oxaphosphole    

(2S,2'S,3S,3'S)-4,4'-bis(benzyloxy)-3,3'-di-tert-butyl-2,2',3,3'-tetrahydro-2,2'-bibenzo[d][1,3]oxaphosphole    2169292-05-9    

(2R,2'R,3R,3'R)-4,4'-bis(benzyloxy)-3,3'-di-tert-butyl-2,2',3,3'-tetrahydro-2,2'-bibenzo[d][1,3]oxaphosphole    1994323-92-0    

(2R,2'R,3R,3'R)-3,3'-di-tert-butyl-4,4'-bis((R)-2-methyl-1-phenylpropoxy)-2,2',3,3'-tetrahydro-2,2'-bibenzo[d][1,3]oxaphosphole    2376521-83-2    

(2S,2'S,3S,3'S)-3,3'-di-tert-butyl-4,4'-bis((S)-2-methyl-1-phenylpropoxy)-2,2',3,3'-tetrahydro-2,2'-bibenzo[d][1,3]oxaphosphole    2169292-11-7    

di-tert-butyl((2S,3S)-3-(tert-butyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphol-2-yl)phosphineoxide    2374143-28-7    

di-tert-butyl((2R,3R)-3-(tert-butyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphol-2-yl)phosphineoxide    

((2S,3S)-4-(anthracen-9-yl)-3-(tert-butyl)-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphol-2-yl)di-tert-butylphosphineoxide    2374143-29-8    

((2R,3R)-4-(anthracen-9-yl)-3-(tert-butyl)-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphol-2-yl)di-tert-butylphosphineoxide    

di-tert-butyl((2S,3S)-3-(tert-butyl)-4-(dimethylamino)-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphol-2-yl)phosphineoxide    1788085-47-1    

di-tert-butyl((2R,3R)-3-(tert-butyl)-4-(dimethylamino)-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphol-2-yl)phosphineoxide    

di-tert-butyl((2S,3S)-3-(tert-butyl)-4-methoxy-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphol-2-yl)phosphineoxide    

di-tert-butyl((2R,3R)-3-(tert-butyl)-4-methoxy-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphol-2-yl)phosphineoxide    

((2S,3S)-4-(benzyloxy)-3-(tert-butyl)-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphol-2-yl)di-tert-butylphosphineoxide    2374143-30-1    

((2R,3R)-4-(benzyloxy)-3-(tert-butyl)-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphol-2-yl)di-tert-butylphosphineoxide    

di-tert-butyl((2S,3S)-3-(tert-butyl)-4-phenoxy-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphol-2-yl)phosphineoxide    2374143-31-2    

di-tert-butyl((2R,3R)-3-(tert-butyl)-4-phenoxy-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphol-2-yl)phosphineoxide    

di-tert-butyl((2S,3S)-3-(tert-butyl)-4-isopropoxy-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphol-2-yl)phosphineoxide    2374143-32-3    

di-tert-butyl((2R,3R)-3-(tert-butyl)-4-isopropoxy-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphol-2-yl)phosphineoxide    2374143-32-3    

((2S,3S)-4-(tert-butoxy)-3-(tert-butyl)-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphol-2-yl)di-tert-butylphosphineoxide    2374143-33-4    

((2R,3R)-4-(tert-butoxy)-3-(tert-butyl)-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphol-2-yl)di-tert-butylphosphineoxide    

(S)-3-(tert-butyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphole    1373432-09-7    

(R)-4-(anthracen-9-yl)-3-(tert-butyl)-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphole    1456816-37-7    

(R)-3-(tert-butyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphole    1338454-03-7    

(2R,3R)-3-(tert-butyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphole    1477517-18-2    

双膦手性配体    

(2S,3S)-3-(tert-butyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-(2-methoxypropan-2-yl)-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphole    2227217-22-1    

(2R,3R)-3-(tert-butyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-(2-methoxypropan-2-yl)-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphole    

((2R,3R)-butane-2,3-diyl)bis(diphenylphosphane)    74839-84-2    

((2S,3S)-butane-2,3-diyl)bis(diphenylphosphane)    64896-28-2    

(2R,2'R,3R,3'R)-3,3'-di-tert-butyl-4,4'-diphenyl-2,2',3,3'-tetrahydro-2,2'-bibenzo[d][1,3]oxaphosphole    2301856-53-9    

(2S,2'S,3S,3'S)-3,3'-di-tert-butyl-4,4'-dimethoxy-2,2',3,3'-tetrahydro-2,2'-bibenzo[d][1,3]oxaphosphole    1202033-19-9    

双齿膦配体    

di-tert-butyl-(3-(tert-butyl)-4-(dimethylamino)-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphol-2-yl)phosphineoxide    1788085-47-1    

3-(tert-butyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-(2,4,6-triisopropylbenzyl)-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphole    1908442-13-6    

di-tert-butyl(3-(tert-butyl)-4-methoxy-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphol-2-yl)phosphineoxide    1788085-46-0    

三(邻甲基苯基)磷,Tri(o-tolyl)phosphine    6163-58-2    

三(对甲苯基)膦,Tri(p-tolyl)phosphine    1038-95-5    

三(间甲苯基)膦,Tris(3-methylphenyl)phosphine    6224-63-1    

三(3-甲氧苯基)膦,Tris(3-methoxyphenyl)phosphine    29949-84-6    

三(2-甲氧基苯基)膦,Tris(2-methoxyphenyl)phosphine    4731-65-1    

三(4-甲氧苯基)膦 ,Tris(4-methoxyphenyl)phosphine    855-38-9    

三环己基膦四氟硼酸盐    58656-04-5    

三(邻甲基苯基)磷    6163-58-2    

三(对甲苯基)膦    1038-95-5    

三(间甲苯基)膦    6224-63-1    

三(3-甲氧苯基)膦    29949-84-6    

三(2-甲氧基苯基)膦    4731-65-1    

三(4-甲氧苯基)膦    855-38-9    

三叔丁基膦    13716-12-6    

三环己基膦    2622-14-2    

1,2-双(二苯基膦)乙烷    1663-45-2    

1,3-双(二苯基膦)丙烷    6737-42-4    

三(4-三氟甲苯基)膦    13406-29-6    

x-phos    564483-18-7    

t-Bu-Dave-Phos    224311-49-3    

Dave-phos    213697-53-1    

2-二-叔丁基膦-2,4,6-三异丙基联苯    564483-19-8    

双(2-二苯基膦)苯醚;DPEPhos    166330-10-5    

Cy-john-phos    247940-06-3    

John-phos    224311-51-7    

2-双环己基膦-2’,6’-二甲氧基联苯,Sphos    657408-07-6    

2-二环己基磷-2’-甲基联苯,MePhos    251320-86-2    

2-二环己基磷-2’-甲氧基联苯    255835-82-6    

(±)-2,2’-双-(二苯膦基)-1,1’-联萘    98327-87-8    

(R)-(+)-2,2’-双(二苯膦基)-1,1’-联萘    76189-55-4    

S-(-)-1,1’-联萘-2,2’-二苯膦    76189-56-5    

1,1’-双(二苯基膦)二茂铁,dppf    12150-46-8    

4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽    161265-03-8    

四氟硼酸三叔丁基膦    131274-22-1    

(R)-(-)-5,5'-Bis[Di(3,5-Di-T-Butyl-4-Methoxyphenyl)Phosphino]-4,4'-Bi-1,3-Benzodioxole    (R)-(-)-5,5'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)磷]-4,4'-二-1,3-苯并二氧烷    

(R)-(+)-2,2'-Bis(Diphenylphosphino)-1,1'-Binaphthyl    (R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘    

(S)-(-)-2,2'-Bis(Diphenylphosphino)-1'1-BinaphthylS-(-)-1    1’-联萘-2,2’-双二苯膦    

Tris(2-Fluorophenyl)Phosphane三(2-氟苯基)膦    84350-73-2    

MethyldiphenylphosphineOxide甲基二苯基氧化膦    2129-89-7    

TributylphosphineOxide三正丁基氧化膦    814-29-9    

Diphenyl(2-Methoxyphenyl)Phosphine对茴香基二苯基膦    53111-20-9    

Tributylphosphine三丁基膦    998-40-3    

Tris(3-Chlorophenyl)Phosphine三(3-氯苯基)膦    29949-85-7    

(4-(N,N-二甲氨基)苯基二叔丁基膦    932710-63-9    

双(2-二苯基磷苯基)醚    166330-10-5    

1-戊烷磺酸钠    22767-49-3    

4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽    161265-03-8    

2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯    564483-19-8    

2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯    564483-18-7    

2-双环己基膦-2,6-二甲氧基联苯    657408-07-6    

2-二环己基膦-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯,RuPhos    787618-22-8    

1,2-双(4-吡啶基)乙烷    4916-57-8    

4-(二甲氨基)三苯基膦    739-58-2    

三(2-呋喃基)膦    5518-52-5    

上述产品齐岳生物均可供应!

王亚芬02.02




【公司简介】:

德尔塔(Delta) 是西安齐岳生物科技有限公司旗下品牌,德尔塔(Delta) 目前经营的产品主要有合成磷脂,PEG衍生物,嵌段共聚物,纳米金,磁性纳米颗粒,介孔二氧化硅,活性荧光染料,荧光量子点,点击化学和大环配体等等,这些产品在国内给数百家高校实验室和数十家中科研研究所及药厂长期供应,德尔塔(Delta) 成立之初以代理国外进口品牌的为主,产品主要涉及磷脂、PEG衍生物等产品,随着公司的发展和扩大,公司更注重自主品牌的建立和高附加值的高端产品研发并且注册了自己品牌商标,在未来3-5年公司预计将建立一个综合型的大型实验室,该实验室不仅提供全方面的纳米靶向药物科研产品及定制外包服务,还将承接其他研究领域的科研产品和定制外包服务,预计该实验室还将与国内数十家大型药厂进行前期药物研发的科研合作,为药厂提供科研产品及技术服务,在研发阶段协助药厂开发抗肿瘤新药,一旦新药开发成功,在研发阶段积累的高端辅料产品和研发经验将支持我们建立一条药用辅料生产线给该肿瘤新药长期提供高端药用辅料。在高校和研究所科研领域上面公司不但要抢占国内市场还要开拓国际市场,国际业务以在2018年初开始启动,部分产品已远销欧美大陆,计划在未来3年-5年公司的拳头产品要抢占大量的国际市场,使得德尔塔(Delta) 品牌发展成一个国际品牌。

 

【经营种类】:

德尔塔(Delta) 经营的产品种类包括有:合成磷脂、高分子聚乙二醇衍生物、嵌段共聚物、磁性纳米颗粒、纳米金及纳米金棒、近红外荧光染料、活性荧光染料、荧光标记的葡聚糖BSA和链霉亲和素、蛋白交联剂、小分子PEG衍生物、点计化学产品、树枝状聚合物、环糊精衍生物、热门肿瘤原料药、大环配体类、荧光量子点、透明质酸衍生物、石墨烯或氧化石墨烯、碳纳米管、富勒烯,二氧化硅及介孔二氧化硅,聚合物微球,近红外荧光染料,聚苯乙烯微球,上转换纳米发光颗粒,MRI核磁造影产品,荧光蛋白及荧光探针等等。


【温馨提示】:

德尔塔(Delta)供应的产品仅用于科研,不能用于人体治疗、药物开发、和其他商业用途,如有购买方或第三方采购我公司的产品用于治疗、药物开发或商业用途,购买方或第三方将承担所有法律责任,我公司也将追究其法律责任。以上产品均可定购。


【运输说明】:


极低温产品:极低温产品运输过程中加装干冰运输。

低温产品:低温产品运输过程中加装冰袋运输。

常温产品:常温产品运输过程中无需加冰或者特殊包装。


【目前合作的部分科研单位】:

重庆医科大学,西南大学,第三军医大学,西南交通大学,重庆大坪医院,四川大学,华西医院,电子科技大学,哈尔滨工业大学,吉林大学,长春应化所,沈阳药科大学,中国海洋大学,北京大学,清华大学,北京理工大学,北京师范大学,北京中医药大学,中国农业大学,北京市肿瘤防治研究所,北京军事医学科学院,中国科学院动物研究所,中国科学院化学研究所,第四军医大学,西安交通大学,湖南大学,中南大学,武汉大学,武汉协和医院,华中科技大学,中山大学,广东药科大学,深圳大学,华南理工大学,中国科研学院先进技术研究院,厦门大学,福州大学,浙江大学,南京大学,南京医科大学,东南大学,中国药科大学,苏州大学,山东大学,山东师范大学,上海交通大学,华东理工大学,复旦大学,郑州大学,河南烟草局,宁夏医科大学,新疆大学,中国人民大学,中国科学院苏州纳米研究所,国家纳米科学中心,武汉病毒研究所,中国科学院过程工程研究所,江苏省原子医学研究所,中国科学院宁波材料技术与工程研究所,中国科学院上海硅酸盐研究所,中国医学科学院生物医学工程研究所等等

 

【目前合作过的药厂】:

石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司,西安力邦制药有限公司,上海药明康德新药开发有限公司,安徽省国平药业有限公司,苏州亚盛药业有限公司,兆科药业(合肥)有限公司,南京绿叶制药有限公司,山东绿叶制药有限公司,大冢(上海)药物研究开发有限公司,国药集团化学试剂有限公司,长春金赛药业有限责任公司,成都苑东药业有限公司,浙江海正药业等。


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