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可控氘标记对研究N-烷基类药物的药物代谢动力学、新药发展的意义
发布时间:2020-12-07     作者:wyf   分享到:

可控氘标记对研究N-烷基类药物的药物代谢动力学、新药发展意义

利于半导体光生电子-空穴氧化还原中心协同激活氘标记的水和醇,并以此为绿色、安全的组合型烷基化试剂,实现了胺类药物相关分子温和、可控的N-位氘代烷基化反应。得益于水和醇协同激活机制,通过调节同位素标记水和烷基醇的组合模式,实现了药物N-烷基位点氘原子个数精准控制,从而合成具N-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3和  -13CH3等多种同位素标记N-烷基类药物。该策略具有条件温和、产率高(高达96%)、氘代率高(多数>95%),易规模化制备,官能团广谱兼容且同位素标记可控等特性。

 

稳定同位素标记在合成化学,质谱分析和生命科学等领域都具有重要的用途。对于稳定同位素氘标记药物而言,由于C-D键相比于C-H键更加稳定,氘代药物在生物体内由代谢酶,如细胞色素P450(CYP) 、单胺氧化酶(MAO)和醛氧化酶(AO) 等所催化的代谢过程可能会大幅减慢或者中止,影响药物吸收、分布、代谢、排泄等特性,从而带来许多临床益处,例如延长药物半衰期、降低代谢负担、减低药物副作用等。

目前,市场上超50%的畅销药中含有N-烷基结构,因此实现N-烷基位点精准、可控氘标记对研究N-烷基类药物的药物代谢动力学、新药发展等具有重要意义。

目胺类化合物N-位引入氘甲基的传统方法主要依赖于使用剧毒的CD3I或条件苛刻的N-CO2R/LiAlD4还原法。上述两类氘代试剂价格昂贵、运输和存储的危险性很高、使用过程中氘标记个数无法控制等。因此,急需发展绿色、温和、可控的氘标记策略制备N-烷基类氘代药物

 

水分解制氢技术日趋成熟,但与传统化石能源制氢技术相比成本尚不具备优势。发展水分解制氢与原位用氢技术,提高输出端产品附加值是解决上述问题的思路之一。近年,苏陈良教授课题组聚焦光(电)催化水分解技术催化调控与应用研究,基于水分解技术提出并实现了以重水为氘源的转移氘化反应,制备了一系列高附加值化学品及医药活性分子:如基于重水裂解技术的碳卤键光催化可控氘代(Nat. Commun.2018, 9, 80; Sci. China. Chem. 2020, 386)、高晶度碳化氮光催化烯烃、炔烃高选择性氘代(Adv. Sci. 2019, 1801403)、电化学窗口指导的电催化惰性碳溴键选择性氘代(Sci. Bull. 2020, j.scib.2020.09.016)等。基于上述基础,针对N-烷基类氘代药物可控制备瓶颈问题,以具有合适氧化还原窗口(对比SCE+1.2 V-1.5 V)的高晶度碳化氮为半导体光催化材料,利用光生空穴的强氧化能力氧化醇(或氘标记醇)使生成醛,并与胺缩合转化为亚胺中间体,利用光生电子还原质子提供还原氢[H]/[D](被助催化剂钯所稳定)用于还原亚胺,制得氘标记的N-烷基类化学品和药物。通过调节氘代水和烷基醇的组合实现了在胺类化合物N-位点可控引入-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3, -13CH3官能团,从而精准合成稳定同位素标记可控的N-烷基药物

image.png

图一:典型氘标记N-烷基类药物;b)以氘标记甲醇和水为组合型甲基化试剂的半导体光催化机理;3)伯胺、仲胺N-甲基化产物氘标记个数精准控制策略。

利用传统方法,目前已有多款N-烷基氘代药物开发出来,部分已经进入临床阶段(图1a)。基于光催化水分解技术,在此提出以氘标记水和甲醇为新型组合型烷基化试剂,从而替代氘烷基化试剂,并实现氘标记个数精准控制(图1b)。以对甲基苯胺和二苯胺为例,以CH3OH/H2O, CH3OD/D2O, CD3OD/H2O, CD3OD/D2O等方式进行组合时,可实现伯胺二烷基化产物、仲胺烷基化产物氘标记个数精准控制(精准引入-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3),实验结果也验证了图1b提出的催化机制。

cas号中文名称英文名称
1228765-67-0伊达拉奉-D5Edaravone-d5
13292-46-1UN利福平-D4Rifampicin-d4
13292-46-1UN利福平-D8Rifampicin-d8

25-去乙酰基利福平D425-Desacetyl rifampicin-d4
66521-38-8褪黑素-D4Melatonin-d4 
204255-11-8UN奥司他韦磷酸盐-D5Oseltamivir phosphate-d5

苯芴醇-D9

Lumefantrine-d9

苯芴醇-D9盐酸盐Lumefantrine-d9 hydrochloride

伯胺喹-13C,D3Primaquine-13C,d3

厄洛替尼-D6盐酸盐Erlotinib-d6 hydrochloride
1189966-73-1更昔洛韦-D5Ganciclovir-d5
1262992-43-7利福昔明-D6Rifaximin-d6
1261432-16-9霉酚酸-13C,D3Mycophenolic acid-13C,d3

头孢泊肟酯-D3Cefpodoxime proxetil-d3
491833-29-5UN依利格鲁司他-D4Eliglustat-d4

4-羟基普萘洛尔-D74-Hydroxy propranolol-d7
1133425-75-8地拉罗斯-D4Deferasirox-d4
1989660-59-4乙琥胺-D5Ethosuximide-d5
1020719-55-4羟利培酮-D4Paliperidone-d4
2122245-62-7阿比特龙-D4Abiraterone-d4
26787-78-0阿莫西林-D4Amoxicillin-d4
1092540-50-5阿扎那韦 D6Atazanavir-d6
1217785-83-5泊沙康唑-D5Posaconazole-d5
211914-51-1UN达比加群-D3Dabigatran-d3
65928-58-7UN地诺孕素-D8dienogest-d8
76824-35-6UN法莫替丁-D4Famotidine-d4
1004316-88-4UN可比西他-D8Cobicistat-d8

克拉维酸甲酯-D3Clavulanic acid methyl-d3 ester
1246815-13-3拉莫三嗪-13C,D3Lamotrigine-13c,d3
182431-12-5UN洛美他派-D8Lomitapide-d8
166432-28-6UN氯维地平-D7Clevidipine-d7
72599-27-0UN美格鲁特-D9Miglustat-d9
1189713-18-5美金刚盐酸盐-D6Memantine-d6 hydrochloride
151096-09-2UN莫西沙星-D4Moxifloxacin-d4
81846-19-7UN曲前列尼尔-D4Treprostinil-d4
150812-12-7UN瑞替加滨-D4Retigabine-d4
155213-67-5UN瑞托那韦-D6Ritonavir-d6
1401416-00-9索利那新-D5Solifenacin-d5
52-53-9UN维拉帕米-D7Verapamil-d7
1129540-33-5紫杉醇-D5Paclitaxel-d5
132183-78-9卡马西平-D10Carbamazepine-d10
1286129-04-1非诺特罗氢溴酸盐-D6Fenoterol-d6 hydrobromide
1189658-09-0特布他林-D9Terbutaline-d9 hcl
38363-40-5UN喷布洛尔-D9Penbutolol-d9
1325559-14-5妥布特罗-D9盐酸盐Tulobuterol-d9 hydrochloride
64-75-5UN盐酸四环素-D6Tetracycline-d6 hydrochloride

盐酸强力霉素-D3Doxycycline-d3 hydrochloride
79-57-2UN土霉素-D6Oxytetracycline-d6
33830-10-31-金刚烷-D15-胺1-Aminoadamantane-d15

甲砜霉素-D3Thiamphenicol-d3

氟苯尼考-D3Florfenicol-d3
1132662-08-8卡培他滨-D11Capecitabine-d11
358731-91-6地塞米松-D5Dexamethasone-d5
922731-01-9奥美拉唑-D3Omeprazole-d3
1216432-56-2硫酸羟氯喹-D4Hydroxychloroquine-d4 sulfate
1432063-88-1磷酸西他列汀-D4Sitagliptin-d4 phosphate
73565-87-49,11,12,12-氢化可的松-D4Cortisol-9,11,12,12-d4
349554-00-3依那普利拉-D5Enalaprilat-d5
89778-26-7托瑞米芬-D6Toremifene-d6
1632484-77-5色瑞替尼-D7Ceritinib-d7
220620-09-7替加环素-D9Tigecycline-d9
163165-75-1阿特拉津-D5Atrazine-d5
1346599-45-8阿齐沙坦-D5Azilsartan-d5
871700-17-3UN曲美替尼-D4Trametinib-d4
1132654-54-6鲁拉西酮-D8盐酸盐Lurasidone-d8 hydrochloride
934295-48-4雷贝拉唑-D4Rabeprazole-d4
1185242-90-3霉酚酸-D3Mycophenolic acid-d3

瑞博西尼-D6Ribociclib-d6
352431-33-5曲安奈德-D7Triamcinolone acetonide-d7
350818-67-6盐酸金刚乙胺-D4Rimantadine-d4 hydrochloride (ethyl-d4)
1356383-11-3精氨酸加压素-D5Arginine vasopressin-d5
1219798-89-6氢氯噻嗪-D2Hydrochlorothiazide-3,3-d2
1398044-48-8利格列汀-D3Linagliptin-d3
121679-13-8UN纳拉曲坦-D3Naratriptan-d3
1353867-92-1阿苯哒唑-D3Albendazole-d3
1185240-53-2苯芴醇-D18Lumefantrine-d18
1015856-57-1诺氟沙星-D5Norfloxacin-d5
1216601-32-9依诺沙星-D8Ribociclib-d6

美托拉索-D7Metolazone d7
851528-09-1利多卡因-D10Lidocaine-d10
1185039-30-8格列齐特-D4Gliclazide-d4
1185179-33-2阿昔洛韦-D4Acyclovir-d4
1219805-53-4金刚烷胺-D6Amantadine-d6
338-69-2UND-丙氨酸-D7D-Alanine-d7
53795-92-9DL-丙氨酸-2,3,3,3-D4DL-Alanine-2,3,3,3-d4
18806-29-6L-丙氨酸-2,3,3,3-D4L-Alanine-2,3,3,3-d4
74280-71-0L-丙氨酸-D7L-Alanine-d7
15595-35-4UNL-精氨酸盐酸盐-D4L-Arginine:HCL-d4
204244-77-9L-精氨酸盐酸盐-D7L-Arginine:HCL-d7
5794-13-8UNL-天冬酰胺水合物-D3L-Asparagine:H2O-d3
3842-25-9L-天冬氨酸-D3L-Aspartic acid-d3
14341-75-4DL-天冬氨酸-D3DL-Aspartic acid-d3

L-瓜氨酸-D7L-Citrulline-d7
372-75-8UNL-瓜氨酸-D4L-Citrulline-d4
372-75-9UNL-瓜氨酸-5,5-D2L-Citrulline-5,5-d2
52-90-4UNL-半胱氨酸-D3L-Cysteine-d3
130633-02-2L-半胱氨酸-D2L-Cysteine-d2
124051-54-3DL-半胱氨酸-D2DL-Cysteine-d2

L-胱氨酸-D4L-Cystine-d4
14341-79-8DL-谷氨酸-D5DL-Glutamic acid-d5
2784-50-1L-谷氨酸-D5L-Glutamic acid-d5
56-86-0UNL-谷氨酸-D3L-Glutamic acid-d3
96927-56-9DL-谷氨酸-D3DL-Glutamic acid-d3
14341-78-7L-谷氨酰胺-D5L-glutamine-d5
4896-75-7甘氨酸-D2Glycine-d2
4896-77-9甘氨酸-D5Glycine-d5
73-32-5UNL-异亮氨酸-D10L-Isoleucine-d10
87828-86-2L-亮氨酸-D3L-Leucine-d3
106972-44-5L-亮氨酸-D10L-Leucine-d10
29909-01-1DL-亮氨酸-D10DL-Leucine-d10
92751-17-2L-亮氨酸-D7L-Leucine-d7
657-26-1UNL-赖氨酸二盐酸盐-D4L-Lysine:2HCL-d4
617-68-5UNDL-赖氨酸二盐酸盐-D4DL-Lysine:2HCL-d4
657-26-1UNL-赖氨酸二盐酸盐-D9L-Lysine:2HCL-d9
347841-40-1L-鸟氨酸盐酸盐-D6L-Ornithine:HCL-d6
3184-13-2UNL-鸟氨酸盐酸盐-D4L-Ornithine:HCL-d4
3184-13-3UNL-鸟氨酸盐酸盐-D2L-Ornithine:HCL-d2
1069-31-4UNDL-鸟氨酸盐酸盐-D7DL-Ornithine:HCL-d7

L-鸟氨酸盐酸盐-D7L-Ornithine:HCL-d7
54793-54-3L-苯丙氨酸-DL-Phenylalanine-d
150-30-1UNDL-苯丙氨酸-DDL-Phenylalanine-d
221346-31-2L-苯丙氨酸-D2L-Phenylalanine-d2
17942-32-4L-苯丙氨酸-D8L-Phenylalanine-d8
362049-55-6D-苯丙氨酸-D5D-Phenylalanine-d5
56253-90-8L-苯丙氨酸-D5L-Phenylalanine-d5
284664-89-7DL-苯丙氨酸-D5DL-Phenylalanine-d5
65807-21-8DL-脯氨酸-D7DL-Proline-d7
65807-22-9L-脯氨酸-2,5,5-D3L-Proline-2,5,5-d3
39063-89-3L-脯氨酸-D7L-Proline-d7
70094-78-9DL-丝氨酸-D3DL-Serine-d3
105591-10-4L-丝氨酸-D3L-Serine-d3
95034-57-4L-丝氨酸-D2L-Serine-d2
72-19-5UNL-苏氨酸-D5L-Threonine-d5
73-22-3UNL-色氨酸-D8L-Tryptophan-d8
1202359-57-6D-色氨酸-D5D-Tryptophan-d5
62595-11-3L-色氨酸-D5L-Tryptophan-d5
556-03-6UNDL-酪氨酸-3,3-D2DL-Tyrosine-3,3-d2
72963-27-0L-酪氨酸-3,3-D2L-Tyrosine-3,3-d2
130551-49-4L-酪氨酸-D7L-Tyrosine-d7
60-18-4L-酪氨酸(RING-2,6-D2, 2-D)L-Tyrosine(ring-2,6-d2, 2-d)

DL-酪氨酸(RING-3,5-D2)DL-Tyrosine(ring-3,5-d2)
30811-19-9L-酪氨酸(RING-3,5-D2)L-Tyrosine(ring-3,5-d2)
62595-14-6L-酪氨酸(RING-D4)L-Tyrosine(ring-d4)

L-缬氨酸-2,3-D2L-Valine-2,3-d2
203784-63-8DL-缬氨酸-D8DL-Valine-d8
35045-72-8L-缬氨酸-D8L-Valine-d8

L-缬氨酸-3-DL-Valine-3-d
1337883-32-5DIZPKDIZPK
66148-15-0烟酸-D4Nicotinic-d4 acid
118584-54-6维生素 D3-D6Vitamin D3-26,26,26,27,27,27-d6
113892-08-3α-生育酚-D6α-Tocopherol-d6
66034-51-3D-葡萄糖-1,2,3,4,5,6,6-D7D-Glucose-1,2,3,4,5,6,6-d7
285979-70-6氯化胆碱-1,1,2,2-D4Choline-1,1,2,2-d4 chloride
67034-83-7脱氢表雄酮-D2Dehydroepiandrosterone-16,16-d2
60816-17-3胆固醇-26,26,26,27,27,27-D6Cholesterol-26,26,26,27,27,27-d6
127684-08-67-酮基胆固醇-D77-Ketocholesterol-25,26,26,26,27,27,27-d7
61574-54-7妊娠烯醇酮-D4Pregnenolone-d4
91318-10-4己烯雌酚-D8Diethylstilbesterol-d8
83199-47-7胆固醇-D7Cholesterol-d7
53866-34-5雌酮-D4Estrone-2,4,16,16-d4
15775-74-34-烯-3,20-二酮-D9Progesterone-d9
1354782-02-7N-甲基-2'-脱氧腺苷-D32'-Deoxy-n-methyladenosine-d3
24897-52-7尿嘧啶-D2Uracil-5,6-d2
106391-24-6胞嘧啶-D2Cytosine-5,6-d2
40632-25-5胞苷-5,6-D2Cytidine-5,6-d2
334473-41-5二氢尿嘧啶-D4Dihydro Uracil-d4
37621-57-11-溴萘-D71-Bromonaphthalene-d7
93951-84-92-氯萘-D72-Chloronaphthalene-d7

上述产品仅用于科研,不可用于人体实验!


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